В конце XIX века развивающаяся и растующая Самара столкнулась с необходимостью постройки новой и большой больницы. Меценатом стал купец первой гильдии И.М. Плешанов. Он отдал с безвозмездное пользование принадлежащий ему участок земли. Иван Михайлович не только выделил средства на строительство здания, но и открыл вечный вклад на 120 тысяч рублей - баснословная по тем временам сумма - для лечения малоимущих.
Во время Первой мировой войны больница была переоборудована в военный госпиталь. В эти же годы надстраивают второй этаж для увеличения количества коек. Именно тогда больница приобрела свой нынешний облик: центральный вход и окна второго этажа украшают каменные кокошники в русском стиле.