Учебное заведение для подготовки к поступлению в духовную семинарию и псаломщиков возникло в 1818 году на базе русского училища, переведенного в 1803 году из Саранска. Первоначально училище размещалось сначала в Покровском, затем в Спасском монастыре. В 1833 году училище разместилось в купленном для него новом каменном здании по проекту архитектора Михаила Алякринского.
В годы Первой мировой войны в духовном училище был устроен военный госпиталь. После революции Симбирское духовное училище закрыли. В 1920-е годы здесь расположилось детское воспитательное учреждение под названием Детский городок. В годы Великой Отечественной войны в бывшем духовном училище вновь разместился военный госпиталь, а после — один из факультетов Ульяновского сельскохозяйственного института. После открытия в 1988 году в Ульяновске государственного университета (1988 ) здание передали ему под медицинский факультет.